Bisphosphonates et orthodontie

Que sont les bisphosphonates et quels sont leurs usages et indications?

• Les bisphosphonates (BP)  sont une classe d’analogues de synthèse du pyrophosphate qui sont des inhibiteurs puissants de la résorption osseuse. Ils ont une forte affinité pour le calcium, et sont soit maintenus dans l’os, recyclés ou éliminés dans l’urine mais ne sont pas métabolisés.¹
• Les BP sont un des 15 médicaments les plus prescrits aux État-Unis. Des millions d’adultes, particulièrement des femmes,  prennent des bisphosphonates pour la prévention et le traitement à long terme de l’ostéoporose et l’ostéopénie, mais aussi pour des maladies tumorales (cancer) et autres maladies.
• L’ostéopénie est une diminution de la densité osseuse qui est un état physiologique, précurseur de l’ostéoporose. Cette dernière est une maladie caractérisée par une fragilité excessive du squelette, suite à une diminution de la masse osseuse et à l’altération de la micro-architecture osseuse.
• Environ 1,5 million de fractures ostéoporotiques surviennent chaque année aux États-Unis, avec une incidence en croissance.⁹ Les fractures ostéoporotiques sont une cause principale d’invalidité et de mort.
• Bien que le risque de fracture est plus élevé chez ceux affectés par l’ostéoporose que l’ostéopénie, on estime que 33 millions de personnes aux États-Unis, dont 80% sont des femmes, ont de l’ostéopénie présentant un risque de fracture plus élevé que la population normale.¹⁰
• L’ostéoporose affecte une femme sur trois et un homme sur cinq de plus de 50 ans. Chaque année, 22 millions d’ordonnances pour les bisphosphonates sont écrites pour le traitement de l’ostéoporose.
• Après la ménopause, la diminution de la sécrétion d’estrogènes entraîne  augmentation relative de l’activité des ostéoclastes ce qui augmente la résorption osseuse.⁵
• L’efficacité des bisphosphonates ne peut être nié; la prise de BP oraux diminue les fractures des hanches et des vertèbres par 50% et les BP intraveineux, donnés aux 3 ou 12 mois, augmentent la compliance et réduisent les fractures par 70%.⁵
• Bien que les BP soient prescrits pour tenter contrer les problèmes décrits précédemment, il présentent aussi des effets secondaires dont certains peuvent affecter la santé dentaire et les traitements d’orthodontie.

 Mécanisme d’action des bisphosphonates

• Le mécanisme d’action des bisphosphonates n’est pas complètement élucidé et est toujours sous enquête mais une partie de la physiopathologie de base de ces composée est connue.
• Ils agissent en affectant le métabolisme osseux  en agissant sur les cellules impliquées dans la résorption et le remodelage osseux (ostéoclastes) ce qui, en retour,  peut aussi affecter  les traitements orthodontiques qui nécessitent de déplacer les dents dans l’os alvéolaire.
• En raison du mécanisme d’action des BP, il n’y a pratiquement pas de différences significatives entre les effets à court et à long terme de l’administration orale continue. Ceci est est dû au fait que les BP doivent être présents à des concentrations suffisantes sur les sites de remodelage osseux actifs afin de produire leur action pharmacologique. À la dose minimale nécessaire pour produire un effet maximal, les BP oraux doivent être pris régulièrement et de façon répétée afin de  maintenir les niveaux pharmacologiques pleinement efficaces.⁶
• Les bisphosphonates se fixent à l’os grâce leur affinité pour l’hydroxyapatite (composante de l’os) et sont sont phagocytées (absorbés) par les ostéoclastes (cellules qui résorbent l’os). L’ingestion de BP par les ostéoclastes déclenche l’apoptose, qui est une mort cellulaire programmée. Ce mécanisme peut réduire que le potentiel de guérison de l’os en réduisant la vascularisation.

L’illustration suivante montre comment les cellules ostéoclastes sont rendues inefficaces par l’action des bisphosphonates et peuvent même mourir.³

Les bisphosphonates absorbés par les ostéoclastes neutralisent ces cellules et modifient ainsi le métabolisme osseux en empêchant la résorption osseuse.

Illustration du mécanisme de fonctionnement des biphosphonates sur les ostéoclastes

Les bisphosphonates oraux ou administrés par voie intraveineuse (points rouges) se lient aux minéraux contenus dans l’os et y demeurent emprisonnés.

(A) Les ostéoclastes s’attachent aux surfaces minérales des os exposés et initient la résorption osseuse. Un milieu acide sous les ostéoclastes dissous la surface de l’os sur laquelle est l’ostéoclaste (résorption osseuse), ce qui libère les BP de la matrice osseuse. Les  produits de cette résorption et de la matrice digérée sont ensuite absorbés par les ostéoclastes.
(B) Après avoir absorbé les bisphosphonates, les ostéoclastes subissent des changements, y compris la perte de leur bordure en brosse, et deviennent inactifs, ce qui empêche la résorption osseuse, et leur durée de vie diminue. ^3,5 Après 3 mois d’utilisation de bisphosphonates oraux, la résorption osseuse est diminuée de 50% à 75% ¹¹   Des biopsies de sites de fracture ont montré une diminution de 95% dans la formation des os.
(C) Éventuellement, les ostéoclastes se détachent de la surface de l’os et peuvent ensuite demeurer dans la moelle osseuse sous forme de grandes cellules multinucléées inactives, tandis que la zone de résorption dans l’os est remplie d’os nouveau.
(D) Après l’arrêt du traitement aux bisphosphonates, de nouveaux cycles de remodelage osseux peuvent libérer des BP demeurés dans l’os et leur absorption par les ostéoclastes entraînera aussi  une diminution de la résorption. Le cycle recommence alors.  Parce que les bisphosphonates ne sont pas métabolisés, des concentrations ± élevées peuvent persister dans l’os pendant de longues périodes, jusqu’au delà de 10 ans pour certains produits.
(E) Les bisphosphonates peuvent également être libéré par désorption à partir de l’os, c’est-à-dire que les particules de BP sont libérées par les pores et interstices de l’os à une vitesse dépendant de leur affinité de liaison.

Effets secondaires

• Des effets indésirables liés à la prise de BP ont été rapportés. L’administration intraveineuse de bisphosphonates a été associée à l’ostéonécrose de la mâchoire mais des cas de lésions orales apparues après l’utilisation chronique de BP ont aussi été rapportés. Bien que plusieurs de ces cas étaient associés à des extractions dentaires ou au traumatisme d’une muqueuse, certaines lésions semblent être apparues spontanément.
• Une diminution ou ralentissement du mouvement des dents et une cicatrisation osseuse plus difficile ont été observées. ⁵
• La lésion initiale orale associée à une nécrose de la mâchoire causée par des BP est une déhiscence de la muqueuse (ulcération), avec exposition de la mandibule ou du maxillaire sous-jacent (voir photo ci-jointe pour exemple).
• La plupart des cas d’ostéonécrose ont cependant été découverts chez les patients qui avaient pris des BP oraux de façon continue pendant plus de 3 ans et ayant eu des extractions. D’ autres facteurs qui augmentent le risque d’ostéonécrose ont été reconnus dont le diabète, les maladies parodontales, la prise de glucocorticoïdes, la consommation d’alcool, le tabagisme et la chimiothérapie.
• Ce genre de lésion ne répond pas bien aux traitements connus et un débridement chirurgical ne fait qu’augmenter la nécrose et détérioration osseuse. La cessation du traitement  par biphosphonates n’améliore pas la situation en raison de la persistance du composé dans l’os.
• À noter que ces effets indésirables sont rarement observés et leur manifestation dépend des doses prescrites et de la durée et du mode d’administration du médicament.

Implications orthodontiques et dentaires

• Vu que les BP agissent en affectant le métabolisme osseux ceci peut affecter  les traitements orthodontiques dont le succès dépend, entre autre, de la faciliter à déplacer les dents dans l’os alvéolaire. Le déplacement des dents peut être plus lent ou parfois même inhibé en présence de BP.
• Durée du traitement d’orthodontie; Une étude a démontré que chez 20 patients ayant pris des bisphosphonates et qui ont été traités avec des extractions, les patients ayant pris des BP la durée du traitement était beaucoup plus longue que chez les patients contrôles n’ayant pas été exposés aux bisphosphonates. IL n’y avait cependant aucune manifestation d »ostéonécrose des mâchoires et les traitements permirent d’obtenir un alignement des incisives ayant moins de 1 mm d’irrégularité (chevauchement dentaire).
• Le déplacement des dents en orthodontie est possible grâce à un processus de remodelage osseux qui nécessite la résorption et déposition osseuse permettant aux racines des dents de se « déplacer » dans l’os alvéolaire. Ceci se fait à l’aide de deux types de cellules;
  • les ostéoclastes qui sont les cellules résorbant l’os sous l’effet de la pression dans la direction vers laquelle la dent se déplace;
  • les ostéoblastes qui « déposent » ou forment de l’os du côté opposé soit à l’endroit où il y a une tension exercée sur l’os par des fibres joignant la racine de la dent à l’os alvéolaire.
• Les ostéoclastes s’attachent aux surfaces minérales des os exposés et initient la résorption osseuse. Ensuite, ils absorbent  les produits de cette résorption et de la matrice digéré dont le calcium, le phosphate et les biphosphonates.⁶
• Pour en savoir plus sur le déplacement des dents en orthodontie.
• Le traitement de patients prenant des biphosphonates est possible mais certaines précautions s’imposent et certaines procédures doivent être évitées. Par exemple, il est préférable de ne pas avoir recours à la chirurgie ou aux extractions, d’utiliser un laser de façon « agressive ».
  En fait, on peut questionner la pertinence d’envisager l’orthodontie dans de tels cas.¹
• Des études animales ont démontrées que la prise de BP de façon topique ou systémique démontraient une résistance accrue à la récidive des mouvements orthodontiques. Cette évidence suggère que le déplacement des dents puisse être retardé chez les patients prenant des BP.
• Les procédures dentaires qui impliquent l’os alvéolaire autour des dents telles que des extractions, des chirurgie parodontales et des déplacements dentaires orthodontiques semblent être plus susceptibles aux effets secondaires néfastes des bisphosphonates. La région des molaires inférieures est particulièrement susceptible car elle est soumise à des forces masticatoires plus grandes qui favorisent un renouvèlement osseux plus important où se retrouvera plus de bisphosphonates.

Radiographie panoramique d’une femme de 46 ans prenant des bisphosphonates intraveineux (Acclasta) (A) Avant le traitement. (B) Pendant le traitement, on peut remarquer un épaississement généralisé de l’os alvéolaire autour des racines, particulièrement dans la région des molaires et prémolaires (flèches, zones plus blanches = densité osseuse plus grande). (C, D) Agrandissement des régions molaires inférieures.
Une prémolaire supérieure droite avait été extraite (voir photo ci-dessous) et la fermeture de l’espace avait été très longue, plus de 2 fois la durée normale.

Gestion des patients dentaires prenant des BP; recommandations de l’ADA

• Le Conseil des affaires scientifiques (CAS) de l’Association dentaire américaine (ADA) a mis à jour en 2008 ses recommandations pour la gestion des patients ayant un traitement par bisphosphonates par voie orale. (Les recommandations initiales dataient de 2006).
• Dans la nouvelle réévaluation de la preuve, le CAS a déterminé que l’incidence de l’ostéonécrose associée aux bisphosphonates de la mâchoire (ONB) reste très faible et a également conclu qu’il n’existe présentement pas de  fiables ou de tests diagnostiques pour prédire le risque d’un patient de développer cette condition.⁷

Comparaison entre l’os normal et l’os affecté par l »ostéoporose. (A et C) représentent de l’os avec une densité normale tandis que (B, D et E) sont des images d’os affecté par l’ostéoporose. On y remarque de plus grandes interstices et une densité moindre. Note; A et B sont au même grossissement ainsi que C et D.

La formation d’os normal vs effet des bisphosphonates

Lors de la formation normale de l’os, une matrice de tissu conjonctif est d’abord élaborée et minéralisée par des cellules spécialisées (ostéoblastes) et les ostéoclastes éliminent l’os ancien qui doit être renouvelé. Comme dans tout tissu vivant, les cellules plus âgées sont constamment remplacés par des plus récentes. Les biphosphonates perturbent ce processus de renouvèlement en empêchant la résorption de l’os ancien par les ostéoclastes qui sont inhibés et mêmes meurent sous l’effet de ce produit chimique. Sans la possibilité d’éliminer le « vieil » os par les ostéoclastes, le tissus osseux soumis à l’effet à long terme des bisphosphonates apparaît plus dense sur les radiographies mais est en fait plus faible, moins vascularisé et plus sujet à des effets secondaires indésirables tels que des fractures de stress spontanées et de l’ostéonécrose des mâchoires liés aux bisphosphonates. Il est triste et ironique que des médicaments destinés à renforcer les os causent autant de destruction!¹⁵

Le tissu osseux subit un processus continu de destruction et de formation de sorte que, chaque année, environ 10% du squelette adulte est remodelé ou renouvelé. Un déséquilibre entre la vitesse ou le taux de dégradation et de formation conduit à la perte osseuse. Il en résulte une fragilisation des os et un risque accru de fractures. Les sites les  de fracture plus communs sont la hanche, la colonne vertébrale et le poignet. L’ostéoporose est commune, affectant plus de 200 millions de personnes dans le monde entier. Une femme sur trois et un homme sur cinq, âgé de 50 ans peut éventuellement subir des fractures ostéoporotiques.¹⁶

Controverse concernant l’utilisation de bisphosphonates

Bien que les médecins et  patients aient été amenés à croire que ces médicaments renforcent les os, une étude récente de l’Université Columbia montre qu’en fait, ils peuvent créer plus de problèmes. L’étude a confirmé les dangers à long terme de l’utilisation des bisphosphonates dont les plus couramment prescrits; Boniva, Fosamax, et Reclast. Les chercheurs ont constaté que ces médicaments améliorent l’intégrité des os mais seulement à court terme et ont constaté que la prise chronique de ces médicaments fragilise les os.

Une deuxième étude a comparé les os des femmes qui ont pris des bisphosphonates avec ceux des femmes qui n’en ont pas pris. Les deux groupes avaient des os qui semblaient avoir la même structure mais les os des femmes avec des  bisphosphonates n’étaient pas aussi forts que ceux de celles qui n’en prenaient pas. Alors que les bisphosphonates augmentent la densité osseuse et font que les os semblent solides, les chercheurs de ces deux études estiment que les bisphosphonates interfèrent avec la capacité naturelle du corps à bâtir des os solides et en santé.  Ainsi, au lieu de guérir l’ostéoporose, les bisphosphonates contribueraient à l’empirer.

Après des années d’utilisation, les bisphosphonates peuvent, dans de rares cas, conduire à des os plus faibles chez certaines femmes, contribuer à «évènements indésirables rares mais graves», notamment des fractures inhabituelles du fémur, des cancers de l’œsophage, de l’ostéonécrose de la mâchoire et un effritement défigurant et douloureux de l’os de la mâchoire.¹⁴

Après l’âge de ±30 ans, les os des femmes commencent à se « dissoudre » plus rapidement qu’ils peuvent être reconstruits et, après la ménopause, les femmes peuvent développer des os fragiles plus susceptibles aux fractures. Les bisphosphonates ralentissent ce processus mais sont incorporés dans l’os nouvellement formé et peuvent y demeurer pendant des années même si la prise des BP est arrêtée (jusqu’à 10 ans pour l’alendronate).¹⁴

L’élimination des bisphosphonates

Tel que mentionné précédemment, les bisphosphonates pas ne sont pas métabolisés par le corps et ils peuvent être éliminés de deux façons;

• par une élimination rapide de la surface osseuse qui se produit en quelques semaines,
• par une élimination plus lente qui dure des années après qu’ils aient été incorporés dans l’os.
  

  

Différents endroits du corps humain présentent des taux de réparation des os qui peuvent varier d’un endroit à l’autre. L’os alvéolaire qui entoure les dents a un taux de remodelage ou changement qui est 10 fois plus grand que les os du reste du squelette à cause des forces importantes de mastication qui les sollicitent régulièrement. Les BP qui ont été incorporés dans l’os seront éliminés lentement mais cela se produira selon le taux de renouvèlement (« turnover ») de l’os. Pendant un traitement d’orthodontie, ce taux de renouvèlement est encore plus rapide pour permettre le déplacement des dents dans l’os alvéolaire. Ceci implique que plus de bisphosphonates peuvent être liés et incorporé autour des dents qu’ en d’autres endroits du corps.^17,18

Les BP incorporés dans l’os deviennent inactifs mais  redeviendront actifs lorsque libérés progressivement pendant la réparation des os. Ceci, en retour, ralentira le renouvèlement osseux et donc l’élimination même des BP, ce qui explique leur présence à très long terme (plus de 10 ans). Les bisphosphonates incorporés aux os diminuent les fractures jusqu’à 5 ans après avoir cessé la prise de ce médicament. Un traitement orthodontique peut subir les effets des BP pendant des années. Des études rapportent aussi des défaillances et échecs d’implants dentaires plusieurs années après la prise de BP.

Il fut possible d’évaluer cliniquement qu’après seulement 3 mois d’utilisation de bisphosphonates oraux, la résorption osseuse mesurée à l’aide des marqueurs ostéoclastiques systémiques osseux, diminue entre 50 et 75% et après 6 mois,  la formation osseuse  mesurée avec des marqueurs ostéoblastiques diminua aussi de 50%.

Conclusions

• Les mouvements orthodontiques et le déplacement des dents chez des patients prenant des bisphosphonates sont possibles, en particulier chez les patients à risque plus faible (prenant de faibles doses sur une courte période de consommation) mais un tel traitement n’est pas encore prévisible, surtout chez les patients à haut risque. Par conséquent, le métabolisme osseux étant modifié, les effets secondaires doivent être pris en compte dans la planification du traitement, en particulier dans les cas d’extraction ou de patients à haut risque.

• La durée allongée du traitement, le mouvement des dents au ralenti et la fermeture incomplète des espaces (extractions ou autre) accompagnée d’un mauvais parallélisme des racine sont fort probables et ne doivent pas être considérés comme un échec dans ces cas.
• Il est très important que les patients prenant des bisphosphonates avertissent leur dentiste ou orthodontiste car cela peut avoir un effet significatif sur leur traitements.

Marques commerciales de biphosphonates

Voici quelques exemples de bisphosphonates disponibles commercialement :

• Bisphosphonates intra-oraux
  • Alendronate (Fosamax, Fosavance)
  • Risedronate (Actonel, Atelvia)
  • Ibandronate (Boniva, Bondronat)
  • Sodium clodronate (Bonefos, Loron)
  • Disodium tiludronate (Skelid)

• Bisphosphonates intraveineux

• • Ibandronate (Bonivia)
  • Zoledronic acid (Reclast, Zometa, Aclasta)
  • Disodium etidronate (Didronel)

À noter que les bisphosphonates ne sont pas utilisés chez les enfants et adolescents de moins de 18 ans et ne devraient pas être pris pendant la grossesse. ¹²

Différentes marques de bisphosphonates oraux et intraveineux disponibles sur le marché.

Références :
1- Graham J., Bisphosphonates and Orthodontics: Clinical Implications.  Jour Clin Ortho, July 2006 p. 425
2-Current state of orthodontic patients under bisphosphonate therapy. Head Face Med. 2013 Apr 4;9:10. doi: 10.1186/1746-160X-9-10.
3- Socrates E. Papapoulos. Illustration;  Uptake and release of bisphosphonates from bone. Nature Reviews Rheumatology 9, 263-264 (May 2013)
4- http://fr.wikipedia.org/wiki/ ostéopporose, ostéopénie (2014-01-11)
5- James J. Zahrowski, Optimizing orthodontic treatment in patients taking bisphosphonates for osteoporosis. Am J Orthod Dentofacial Orthop 2009;135:361-74)
6- Bone Safety of Long-Term Bisphosphonate Treatment, Gideon Rodan, Alfred Reszka, Ellis Golub, René Rizzol, Curr Med Res Opin. 2004;20(8)
7-American Dental Association; Bisphosphonate recommendations updated, by Jennifer Garvin, August 28, 2008 – http://www.ada.org/news/1876.aspx
8- Use of Bisphosphonates to Improve the Durability of Total Joint Replacements JAAOS April 2006 vol. 14 no. 4 215-225 
9- Rosen C. Postmenopausal osteoporosis. N Engl J Med 2005;353: 595-603. 10- Khosla S, Melton LJ. Osteopenia. N Engl J Med 2007;356: 2293-300.
11- Black DM, Thompson DE, Bauer DC, Ensrud K, Musliner T, Hochberg MC, et al. Fracture risk reduction with alendronate in women with osteoporosis: the Fracture Intervention Trial. FIT re- search group. J Clin Endocrinol Metab 2000;85:4118-24.
12- MHRA Regulating Medecine and Medical Devices; www.mhra.gov.uk
13- Atul F. Kamath, Current Controversies in Bisphosphonate Therapy, Orthopedics, July 2009 – Volume 32 · Issue
14- NY Times http://well.blogs.nytimes.com Well Woman May 9, 2012, 6:32 pm By Tara Parker-Pope.
15-  Center for Cooperative Medecine. cooperativemedicine.com/laser-articles/bone-healing-osteoporosis-2/
16- National Rheumatoid Arthritis Society (Registered in England and Wales) www.nras.org.uk/about_rheumatoid_arthritis/established_disease/possible_complications/osteoporosis_in_ra.aspx
17- Lin JH. Bisphosphonates: a review of the pharmacokinetic prop- erties. Bone 1996;18:75-85.
18- Licata AA. Discovery, clinical development, and therapeutic uses of bisphosphonates. Ann Pharmacother 2005;39:668-7